WebCompactium Grundlagen Impfen – Modul 2

Impfstoffe verstehen:
Wirkweise, Arten, Herstellung und Verabreichung

LernzieleInteressenkonflikte

Wähle eines der folgenden Kapitel oder scrolle einfach nach unten.

1. Immunisierung

Was sind aktive und passive Immunisierung und wie unterscheiden sie sich voneinander?

2. Impfstoffarten

Welche Arten von Impfstoffen gibt es und worin unterscheiden sich diese?

3. Zulassung und Herstellung von Impfstoffen

Wie kommen Impfstoffe auf den Markt und welche Akteure sind dabei involviert?

4. Verabreichung von Impfstoffen

Wie, wann und wo werden Impfstoffe verabreicht und welche Reaktionen können auftreten?

1. Immunisierung

Was sind aktive und passive Immunisierung und wie unterscheiden sie sich voneinander?

Impfungen gehören zu den wichtigsten und wirksamsten präventiven Maßnahmen, die der Medizin zur Verfügung stehen, um Menschen vor einer ansteckenden Krankheit zu schützen. Nach Schätzung der Weltgesundheitsorganisation (WHO, 2024) habe Impfungen in den letzten 50 Jahre mindestens 154 Millionen Leben gerettet. Darüber hinaus schützen Impfungen weitere Millionen Menschen vor Krankheit und lebenslanger Behinderung. Dabei unterscheidet man zwei Arten von Immunisierung: die passive und die aktive Immunisierung.

So funktioniert die passive Immunisierung und diese Vor- bzw. Nachteile hat sie

Bei der passiven Immunisierung werden Konzentrate von Antikörpern injiziert oder infundiert, die aus Blutplasma von Spendern isoliert werden, oder in Zellkultur hergestellt wurden. Dringen Krankheitserreger, die von diesen Antikörpern erkannt werden können, in den Organismus der immunisierten Person ein, werden sie neutralisiert und die Erkrankung kommt nicht oder wenig ausgeprägt zum Ausbruch.

Das hat folgenden Vorteil: Auch kurz nach einer Infektion ist die Gabe eines Immunserums möglich und kann einen raschen Schutz bieten. So kann es bei Krankheiten wie Diphtherie und Tetanus, bei denen sich bereits lebensbedrohliche Toxine im Blut befinden, durch Neutralisierung dieser Toxine lebensrettend sein (vorausgesetzt sie werden schnell genug angewendet).

Frau auf Couch

Die passive Immunisierung hat aber auch einige Nachteile: Sie bietet zwar einen sofortigen Schutz, dieser hält jedoch nur wenige Wochen bis Monate an, da die Antikörper durch Bindung an Antigene verbraucht oder im Körper abgebaut werden. Sie ist auch deshalb keine Impfung im klassischen Sinne, da die Antikörper nicht vom Körper selbst produziert werden und durch sie kein immunologisches Gedächtnis hervorgerufen wird.

Weitere Nachteile sind ein mögliches Infektionsrisiko beim Empfänger durch den Spender (HIV, Hepatitis) und die Gefahr einer allergischen Reaktion, da dem Körper Fremdeiweiß zugeführt wird. Nicht zuletzt sind hier auch die hohen Kosten für die Herstellung von Immunglobulin-Präparaten zu nennen, da das biologische Material (vom Menschen oder vom Tier) sehr aufwändig gewonnen und aufbereitet werden muss.

Wird das Immunserum aus menschlichem Blutserum gewonnen, spricht man von homologem Immunserum. Aus tierischem Blut gewonnenes Immunserum wird als heterologes Immunserum bezeichnet. Immunseren zur passiven Immunisierung werden auch als Impfseren bezeichnet. Demgegenüber stehen Impfstoffe, die der aktiven Immunisierung dienen.

So funktioniert die aktive Immunisierung und diese Vorteile hat sie

Bei der aktiven Immunisierung kommt der Organismus in Kontakt mit einem Antigen, gegen welches sein Immunsystem anschließend Antikörper bildet. Ziel der aktiven Immunisierung durch die klassische Impfung ist der Aufbau eines langfristigen Schutzes gegen Infektionskrankheiten.

Hierfür wird durch die Verabreichung abgeschwächter Erreger (Lebendimpfstoff), abgetöteter Erreger beziehungsweise von Erregerbestandteilen (Totimpfstoff) oder eines Bauplans von Antigenen (mRNA-Impfstoff) eine Immunantwort induziert. Dem Körper wird so eine Infektion vorgetäuscht.

Das körpereigene Immunsystem reagiert mit der Bildung von Abwehrstoffen, den sogenannten Antikörpern und spezifischen B- und T-Zellen. Sie helfen bei der Abwehr von Krankheitserregern und verhindern deren unkontrollierte Ausbreitung im Körper. Gleichzeitig bildet der Körper Gedächtniszellen, die sich Merkmale der eindringenden Erreger merken. Ausführliche Erklärungen, wie diese Immunantwort genau abläuft, gibt Modul 1 dieser Schulungsreihe.

Bei einem späteren Kontakt mit dem natürlichen Krankheitserreger wird dieser dann idealerweise rasch und wirksam neutralisiert, bevor er Schaden anrichten kann. Ausführliche Erklärungen, wie diese Immunantwort genau abläuft, gibt Modul 1 dieser Schulungsreihe.

Die Immunität bildet sich meist innerhalb weniger Wochen nach der Impfung aus und bleibt häufig jahrelang oder gar ein ganzes Leben lang erhalten. Dafür können mehrere Gaben des gleichen Impfstoffs in einem definierten Abstand erforderlich sein, was in den jeweiligen Impfschemata festgelegt ist. Impfungen, die keinen lebenslangen Schutz vermitteln, müssen im Laufe des Lebens ggf. wiederholt gegeben werden, um den Impfschutz aufzufrischen.

Positive Eigenschaften der aktiven Immunisierung:

  • Sie bietet langfristigen Schutz gegen eine Erkrankung.
  • Sie ist kosteneffektiv.
  • Sie hat ein sehr gutes Sicherheitsprofil – täglich werden weltweit Millionen Impfstoffdosen verabreicht.

Welche Anforderungen werden an Impfstoffe gestellt?

Impfstoffe müssen bestimmte Anforderungen erfüllen: Ihre pharmazeutische Qualität sowie ihre Sicherheit und Wirksamkeit müssen untersucht und bewertet werden. Kann ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis abgeleitet werden, bildet dies die Grundvoraussetzung für die Zulassung eines Impfstoffs.

Daher müssen Impfstoffe

  • immunogen sein: Sie sollten bei einem hohen Anteil der Geimpften eine gute Immunantwort herbeiführen.
  • langanhaltenden Schutz bieten: Um den Schutz aufrecht zu erhalten, können allerdings Auffrischungsimpfungen in regelmäßigen Abständen erforderlich sein.
  • gut verträglich sein: Sie sollten möglichst wenige Nebenwirkungen verursachen.
Frau auf Couch

Du kennst nun die Unterschiede zwischen der aktiven und passiven Immunisierung und weißt, dass Impfungen im klassischen Sinne zur aktiven Immunisierung gehören. Gegenüber der passiven Immunisierung bietet sie manche Vorteile. Heutzutage verfügen wir dank jahrzehntelanger Forschung über viele verschiedene Impfstoffe zur Prävention von unterschiedlichen Infektionskrankheiten. Welche Arten von Impfstoffen es gibt, erfährst du im folgenden Kapitel.

Scrolle weiter zum nächsten Kapitel oder

Gehe zurück zur Übersicht

2. Impfstoffe

Welche Arten von Impfstoffen gibt es und worin unterscheiden sich diese?

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Impfstoffe einzuteilen. Eine gängige Unterscheidung erfolgt nach der Vitalität: in Lebend- und Totimpfstoffe. Wir haben hier eine weitere, noch recht junge Gruppe ergänzt: die genbasierten Impfstoffe. Sie können auch als Untergruppe der Totimpfstoffe aufgefasst werden.

Lebendimpfstoffe:

  • Lebendimpfstoffe werden durch geeignete Maßnahmen so attenuiert (abgeschwächt), dass sie ihre Pathogenität (krankmachenden Eigenschaften) verlieren, sich aber trotzdem initial vermehren können.
  • Attenuierte Lebendimpfstoffe sind in der Regel besonders wirksam.
Frau auf Couch

Totimpfstoffe:

Als Totimpfstoffe bezeichnet man Impfstoffe, die

  • gentechnisch produzierte Antigene enthalten; man spricht hier auch von rekombinant hergestellten Impfstoffen.
  • aufgereinigte Antigene von Bakterien oder Viren enthalten.
  • oder inaktivierte Toxine (Toxoide), die von Bakterien ausgeschieden werden, enthalten.
Frau auf Couch

Genbasierte Impfstoffe:

  • Sie enthalten Nukleinsäuren (RNA oder DNA), die in Lipid- oder Viruspartikel verpackt werden.
  • Sie enthalten nicht das Antigen selbst, sondern den Bauplan dafür.
  • Das Antigen wird von den Körperzellen des Geimpften hergestellt.
  • Es entstehen keine vermehrungsfähigen Organismen, weshalb genbasierte Impfstoffe quasi Totimpfstoffe sind.
Frau auf Couch

Lebendimpfstoffe fordern den Körper auf vielfältigere Weise und bilden dadurch häufig eine lebenslange Immunität.

Bei Verwendung von Totimpfstoffen muss das Immunsystem oft ein Leben lang trainiert werden, weswegen eine regelmäßige Auffrischung meist notwendig ist.

Werfen wir nun einen genaueren Blick auf einzelne Impfstofftypen. Hier haben wir – entsprechend unserer Betrachtung der Krankheitserreger in Modul 1 – eine andere Unterteilung gewählt: in virale und bakterielle Impfstoffe, von denen es jeweils Lebend- und Totimpfstoffe gibt, die man weiter unter anderem in Ganzpartikel- oder Teilpartikelimpfstoffe unterteilen kann. Den genetischen Impfstoffen haben wir auch hier eine eigene Gruppe eingeräumt, da sie eine gewisse Sonderstellung einnehmen.

Welche viralen Impfstoffe gibt es und wie unterscheiden sie sich in der Herstellung?

​Virale attenuierte Lebendimpfstoffe

Virale attenuierte Lebendimpfstoffe enthalten einen Erregerstamm, der so abgeschwächt wurde, dass er die eigentliche Erkrankung nicht verursacht. Trotzdem ist ein solcher Stamm in der Lage, sich im Körper kurzzeitig zu vermehren. Diese Vermehrung wird aber schnell und effektiv bekämpft, wodurch eine schützende Immunantwort hervorgerufen wird. Zu dieser Gruppe gehören z. B. Masern-, Mumps-, Röteln-Impfstoffe.

Bei Personen mit Immunsuppression können attenuierte Lebendimpfstoffe die eigentliche Erkrankung auslösen. Daher gilt: Lebendimpfstoffe sind grundsätzlich kontraindiziert bei angeborener, erworbener oder medikamentös induzierter Immunsuppression!

Umso wichtiger ist es, dass sich all jene impfen lassen, bei denen keine Kontraindikation besteht.

Die Herstellung von Lebendimpfstoffen geschieht wie folgt:

Für die Herstellung wird das Wildvirus unter ungünstigen Bedingungen in einer Zellkultur repliziert.

Dieser Vorgang wird mehrfach in verschiedenen Zelllinien und bei verschiedenen Temperaturen wiederholt, …

… um einen attenuierten (abgeschwächten) Stamm zu erhalten, der bei immungesunden Personen nicht die ursprüngliche Erkrankung verursachen kann.

Virale Totimpfstoffe

Virale Totimpfstoffe enthalten Viren, die aufgrund der Behandlung mit Wärme oder Chemikalien nicht mehr vermehrungsfähig sind. Diese Inaktivierung zerstört jedoch nicht die Antigene, die eine schützende Immunantwort hervorrufen. Zu den viralen Totimpfstoffen gehören z .B. der inaktivierte Polioimpfstoff (IPV) und der Hepatitis-A-Impfstoff.

Für die Herstellung wird das Virus zunächst unter günstigen Bedingungen in einer Zellkultur repliziert.

Es wird gereinigt und mit Wärme oder Chemikalien, wie z. B. Formaldehyd, behandelt.

Das entstandene Virus ist inaktiviert, aber immer noch immunogen, es kann also immer noch eine Immunreaktion auslösen.

Virale Impfstoffe aus Teilen des Erregers

Es gibt auch virale Impfstoffe, die nur Teile des Erregers oder eines oder mehrere virale Antigene enthalten. Diese Virusbestandteile können eine schützende Immunantwort hervorrufen, aber keine Krankheit verursachen, da sie nicht vermehrungsfähig sind. Zu dieser Gruppe gehören z. B. Grippeimpfstoffe und Hepatitis B-Impfstoffe.

Rekombinante Impfstoffe, wie z. B. Impfstoffe gegen Hepatitis B, werden aus einem Depot von gentechnisch veränderten Hefezellen hergestellt, die wie folgt erzeugt werden:

In den 70er-Jahren wurde eine DNS-Sequenz, die den Bauplan zur Herstellung des Oberflächenantigens trägt, aus einem Hepatitis B-Virus isoliert.

Dieses isolierte Gen wurde in eine Hefezelle eingebracht und daraus eine sogenannte „Master Working Cell Bank“ hergestellt. Diese dient als Depot zur Impfstoffherstellung.

Für jede Charge eines rekombinant hergestellten Impfstoffs entnimmt man einen kleinen Teil der Hefezellen aus dem Depot und vermehrt sie in einem geeigneten Medium. Das Gen in der Hefezelle führt dazu, dass die Hefezelle das Hepatitis B-Oberflächenantigen produziert.

Am Ende des Prozesses werden die Hefezellen aufgebrochen, das Oberflächenantigen wird extrahiert, gereinigt und zu Proteinimpfstoff aus Oberflächenantigenen.

Welche bakteriellen Impfstoffe gibt es und wie unterscheiden sie sich in der Herstellung?

Bakterielle Ganzkeimimpfstoffe

Bakterielle Ganzkeimimpfstoffe enthalten Bakterienzellen, die durch Wärme oder Chemikalien abgetötet wurden, damit sie keine Erkrankung mehr verursachen können. Die Antigene auf den Zellen bleiben dabei erhalten und können daher eine Immunantwort auslösen. Der bis 1993 in Deutschland gebräuchliche Pertussis-Impfstoff war ein Ganzkeimimpfstoff.

Bakterielle Lebendimpfstoffe

Zu den bakteriellen Lebendimpfstoffen gehört an erster Stelle ein Cholera-Lebendimpfstoff. Anders als andere Impfstoffe erfolgt die Anwendung nicht in der Arztpraxis, sondern oral durch den Patienten selbst. Anwendungshinweise sind daher besonders wichtig und verpflichtender Bestandteil der Zulassung.

Bakterielle azelluläre Impfstoffe

Ein bakterieller Impfstoff kann auch nur eines oder mehrere hochreine, aus einer Bakterienzelle gewonnene Antigene enthalten. Diese Teile eines Bakteriums besitzen antigene Eigenschaften, durch die eine Immunantwort hervorgerufen wird. Sie sind aber nicht lebensfähig und verursachen daher keine Erkrankung. Der heutige Impfstoff gegen Pertussis ist ein azellulärer Impfstoff.

Da bei azellulären Impfstoffen nur eine begrenzte Zahl von Antigenen enthalten ist, ist die Verträglichkeit meist besser als bei Ganzkeimimpfstoffen. So führt z. B. der heutige azelluläre Impfstoff gegen Pertussis, der nur einige Antigene enthält, zu deutlich weniger Fieberreaktionen nach der Impfung als der frühere Ganzkeimimpfstoff.

Toxoidimpfstoffe

Ein Toxoid ist ein bakterielles Exotoxin, das durch chemische Modifikation unschädlich gemacht wurde, ohne seine antigenen Eigenschaften zu zerstören.

Toxoidimpfstoffe führen zur Bildung von Antikörpern, die mit den Toxinen reagieren und sie neutralisieren können. Sie können sehr wirksam gegen Krankheiten schützen, bei denen die Symptomatik durch die von den eindringenden Bakterien erzeugten Exotoxine bedingt wird. 

Als wichtige Beispiele können hier Diphtherie- und Tetanusimpfstoffkomponenten genannt werden.

Welche genbasierten Impfstoffe gibt es und wie unterscheiden sie sich in Herstellung und Wirkung?

Genbasierte Impfstoffe zählt man zu den Totimpfstoffen, denn das Immunsystem reagiert in ähnlicher Weise auf sie. Der Unterschied zu herkömmlichen Impfstoffen: Sie enthalten keine Erregerbestandteile, sondern deren Erbinformation, also Vorstufen bzw. einen Bauplan davon. Zu ihnen gehören mRNA-Impfstoffe, vektorbasierte und DNA-Impfstoffe.

Bei mRNA-Impfstoffen erhält der Organismus den Bauplan von Antigenen und stellt diese dann selbst her. Die messenger-RNA (mRNA, zu Deutsch Boten-RNA) wird zu diesem Zweck mit einer Lipidhülle versehen, sodass sie in einige wenige menschliche Körperzellen gelangen kann. Dort wird die Information abgelesen und die entsprechenden Antigene werden produziert. Diese werden anschließend dem Immunsystem präsentiert, sodass ein Immunschutz aufgebaut werden kann.

Verwendet wird diese Methode in einigen COVID-19-Impfstoffen. Sie enthalten die mRNA zur Bildung von Spike-Proteinen. Dabei handelt es sich um Oberflächenproteine des Coronavirus SARS-CoV-2. Enthält ein Impfstoff eine mRNA, spricht man von einem monovalenten Impfstoff. Sind zwei verschiedene mRNA enthalten, bezeichnet man ihn als bivalenten Impfstoff.

Bei vektorbasierten Impfstoffen verwendet man harmlose, nicht vermehrungsfähige Viren als Transporter. Diese verändert man so, dass sie in ihrem Erbmaterial den Bauplan für die antigenen Strukturen des Virus enthalten, gegen das geimpft werden soll, etwa Spikeproteine des Coronavirus SARS-CoV-2. Auch sie gelangen in einige Körperzellen, wo dann die Produktion der Antigene erfolgt, die im nächsten Schritt dem Immunsystem präsentiert werden.

DNA-Impfstoffe ähneln den RNA-Impfstoffen. Sie enthalten jedoch die Erbinformation in Form von DNA. In Deutschland sind noch keine DNA-Impfstoffe zugelassen. Einige befinden sich jedoch in der Entwicklung.

Welche Besonderheiten gibt es bei der Verabreichung von Impfstoffen?

Manche Impfstoffe enthalten nicht nur Erreger oder Erregerbestandteile, sondern auch Wirkverstärker (Adjuvanzien). Und: Impfungen können nicht nur einzeln, sondern auch gleichzeitig gegen verschiedene Erkrankungen erfolgen. Das führt auch in der Apotheke – etwa von besorgten oder interessierten Eltern – mitunter zu Nachfragen. Daher sehen wir uns auch wichtige Kombinationsimpfstoffe an.

Adjuvanzien

Bei vielen Totimpfstoffen sind die Antigene an ein Adjuvans adsorbiert. Adjuvanzien sind Hilfsstoffe, die als Wirkverstärker für den Impfstoff dienen. Bei Impfstoffen, die Aluminium-Salze als Wirkverstärker enthalten, spricht man von Adsorbationsimpfstoffen.

Das Adjuvans verstärkt die Immunantwort: Durch die Zugabe von Adjuvanzien wandern vermehrt immunkompetente Zellen an die Injektionsstelle und deren Aktivierung wird verstärkt. Dadurch nehmen sie die Antigene effizienter auf und präsentieren sie verstärkt in den Lymphknoten, wodurch die Produktion der Antikörper und die Aktivierung von T-Zellen steigen.

Die folgende Grafik zeigt schematisch die Wirkung eines Adjuvans auf die Bildung spezifischer Antikörper, die während der Immunantwort nach der Impfung erzeugt werden.

Kombinations­impfstoffe

Ein Kombinationsimpfstoff enthält Antigene von mindestens zwei unterschiedlichen Krankheitserregern. Jede Dosis eines Kombinationsimpfstoffs ruft eine Immunantwort gegen jedes darin enthaltene Antigen hervor und bietet so Schutz gegen mehrere unterschiedliche Erkrankungen.

Beispiele für Kombinationsimpfstoffe:

  • Sechsfach-Kombinationsimpfstoff gegen Diphtherie, Tetanus (Wundstarrkrampf), Kinderlähmung (Polio), Keuchhusten (Pertussis), Haemophilus influenzae Typ b (Hib), Hepatitis B für Säuglinge, sowie Dreifach-/Vierfach-Kombinationsimpfstoff gegen Tetanus, Diphtherie, Pertussis und ggf. Polio (Tdap/Tdap-IPV) für Kinder, Jugendliche und Erwachsene.
  • Dreifach-/Vierfach-Kombinationsimpfstoff gegen Mumps, Masern, Röteln (MMR) und ggf. Windpocken (MMRV).

Kombinationsimpfstoffe haben den Vorteil, dass der Impfschutz gegen unterschiedliche Infektionskrankheiten mit einem einzigen Impfstoff erreicht werden kann.

So bedeutet beispielsweise die empfohlene Sechsfach-Grundimmunisierung für den oftmals ängstlichen Säugling nur 3 „Piekse“ anstelle von 18 einzelnen Injektionen.

Kombinationsimpfstoffe fördern somit die Compliance und senken Kosten.

Nachdem wir uns einen Überblick über die wichtigsten Impfstoff-Gruppen und ihre Eigenschaften gemacht haben, schauen wir uns nun an, wie Impfstoffe in die Apotheke gelangen: von der Entwicklung über die Zulassung bis zur Herstellung.

Scrolle weiter zum nächsten Kapitel oder

Gehe zurück zur Übersicht

3. Zulassung und Herstellung von Impfstoffen

Wie kommen Impfstoffe auf den Markt und welche Akteure sind dabei involviert?

Impfstoffe sind für uns in der Apotheke eine ganz selbstverständliche Produktgruppe geworden – ein kleiner Umkarton, der eine Ampulle oder Fertigspritze enthält. Bis ein Impfstoff jedoch den Kühlschrank der Apotheke erreicht, hat er nicht nur den Weg vom Hersteller über den Großhandel bis zu uns zurückgelegt. Der Weg beginnt bereits viel früher: in den Laboren der Impfstoffforschung über die klinische Forschung bis hin zu den Laboren und Büros der Zulassungsbehörden. Diesen Weg wollen wir jetzt nachverfolgen.

Studien für die Zulassung

Ein neuer Impfstoffkandidat muss zunächst auf seine Wirksamkeit und Verträglichkeit getestet werden. In einem ersten Schritt durchläuft er dabei die präklinische Testung. Hier wird u. a. im Tierversuch geprüft, ob der Impfstoffkandidat die gewünschte Immunantwort hervorruft und vermutlich gut verträglich für den Menschen sein wird. Auch erste Anhaltspunkte zur erforderlichen Impfdosis und zu einem geeigneten Impfschema werden hier bereits berücksichtigt.

Frau auf Couch

Bei Lebendimpfstoffen wird hier auch der Ausscheidungsmechanismus geprüft, denn ausgeschiedene Impferreger können bei nicht immunisierten Kontaktpersonen unter Umständen eine Erkrankung auslösen.

Erst nach dem Tierversuch kann der Impfstoffkandidat beim Menschen untersucht werden. Hierfür gibt es eine bestimmte Abfolge von Studien: Vor der Zulassung sind dies die Studien Phase I bis III, nach der Zulassung erfolgt Phase IV. Vor Beginn einer klinischen Studie prüft eine Ethik-Kommission, ob das Vorhaben ethisch und rechtlich vertretbar ist. Die Prüfung dient dem gesundheitlichen und rechtlichen Schutz des Probanden, aber auch der rechtlichen Beratung des Arztes.

Die 4 Studienphasen im Detail

Werfen wir nun einen Blick auf die verschiedenen Studienphasen. Für jede Phase ist eine bestimmte Anzahl von Probanden erforderlich, die von Phase zu Phase zunimmt.

An den Phase-I-Studien nehmen weniger als 100 Menschen teil. In diesen Studien versucht man, die Immunogenität und die Verträglichkeit des neuen Impfstoffs abzuschätzen.

In den Phase-II-Studien mit mehreren hundert Teilnehmenden steht die intensivere Untersuchung von Immunogenität und Wirksamkeit im Zentrum. Außerdem muss eine wirksame und verträgliche Impfdosis ermittelt werden.

Die Phase-III-Studien stellen die eigentlichen Zulassungsstudien dar. An ihnen nehmen mehrere tausend bis zehntausende Probanden teil. Wirksamkeit und Verträglichkeit werden weiter untersucht und die endgültigen Dosierungen festgelegt. Auch die gleichzeitige Gabe mit anderen Impfstoffen wird hier geprüft. Und: Nicht nur der zukünftige Impfstoff, sondern auch das industrielle Herstellungsverfahren wird untersucht, denn auch die Produktionsstätten müssen einen Zulassungsprozess durchlaufen.

An die Zulassungsstudien schließen sich die Phase-IV-Studien mit mehreren zehntausend Teilnehmern an, in denen Effektivität und Verträglichkeit des neuen Impfstoffs weiter geprüft werden.

All das benötigt Zeit: In dem kleinen Umkarton mit Ampulle/Fertigspritze im Apothekenkühlschrank stecken je nach Impfstoff ein bis zehn Jahre Entwicklung, bis eine Phase-II-Studie begonnen werden kann. Weitere vier bis sieben Jahre sind erforderlich, um die Zulassungsstudien abzuschließen und – noch vor der eigentlichen Zulassung – mit dem Bau der Produktionsanlagen zu beginnen, damit nach erfolgter Zulassung die Produktion des Impfstoffs zügig erfolgen und dieser in den Apotheken rasch verfügbar sein kann. Die Kosten hierfür betragen u. U. bis zu 70 Millionen Euro.

Zulassung, Herstellung und Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Mit erfolgreichem Abschluss der Phase-III-Studie kann der Hersteller die Zulassung des neuen Impfstoffs beantragen. Soll eine Zulassung nur für Deutschland erfolgen, spricht man von einer nationalen Zulassung. Hierfür ist in Deutschland das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zuständig, die gesetzliche Basis ist das Arzneimittelgesetz. Eine solche Zulassung kann später mit entsprechenden Anträgen auf zusätzliche Staaten der Europäischen Union (EU) erweitert werden. Sie kann aber auch direkt für bestimmte EU-Staaten beantragt werden. In diesen Fällen sind die entsprechenden nationalen Behörden zuständig. Am häufigsten wird die Zulassung jedoch zentralisiert für alle EU-Staaten plus Norwegen, Island und Liechtenstein (also die Länder des europäischen Wirtschaftsraumes) beantragt. Dies erfolgt bei der europäischen Zulassungsbehörde, der EMA (European Medicines Agency) und bei nationalen Behörden.

Mit erfolgter Zulassung ist die Prüfung eines neuen Impfstoffs jedoch nicht beendet, denn im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln ist auch bei der Produktion von Impfstoffen ein zusätzlicher Prüfschritt durch eine staatliche Behörde erforderlich:
In Deutschland prüft das PEI jede einzelne produzierte Charge eines Impfstoffes auf pharmazeutische Qualität und gibt sie erst dann für den deutschen Markt frei.

Außerdem sammelt das PEI im Rahmen der sogenannten Pharmakovigilanz kontinuierlich Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) des Impfstoffs, die unter anderem von Ärzten und vom Zulassungsinhaber des Impfstoffs übermittelt werden. Das PEI veröffentlicht die Daten aus dem Überwachungssystem jährlich im Bulletin für Arzneimittelsicherheit.

Fassen wir an dieser Stelle also nochmal zusammen:
Die Zulassung eines Impfstoffs ist langwierig, teuer und bedarf einer sorgfältigen Planung und Prüfung. Aber auch die Herstellung jeder einzelnen Charge muss langfristig geplant werden. Auf die Schnelle die Produktion ankurbeln, wenn sich der Bedarf plötzlich erhöht – das ist bei Impfstoffen i. d. R. nicht möglich. Biologische Ausgangsmaterialien und die mit ihnen verbundenen möglichen Herausforderungen, zahlreiche Qualitätskontrollen und Freigaben auch während des Herstellungsprozesses sowie Testungen durch Hersteller und Behörden, bis eine Impfstoffcharge die Fabrik verlassen und an die Apotheken ausgeliefert werden dürfen, spielen dabei eine Rolle. Das nachfolgende Video soll dies abschließend noch einmal verdeutlichen.

Werfen wir nun einen Blick auf den täglichen Umgang mit dieser wichtigen Produktgruppe in der Apotheke. Denn damit Impfstoffe ihre Wirkung beibehalten können, müssen beim Umgang mit ihnen einige Punkte beachtet werden.

Das sollte bei Transport und Lagerung von Impfstoffen beachtet werden

Wird ein Impfstoff zu hohen oder zu niedrigen Temperaturen ausgesetzt und verliert er dadurch seine Wirkung, kann er nicht den erwarteten Schutz bieten. Denn Impfstoffe sind wärmeempfindlich und müssen daher vom Zeitpunkt der Herstellung bis zur Verwendung gekühlt werden, um ihre Wirkung nicht zu verlieren. Dies gilt also nicht nur für die Lagerung in der Apotheke, sondern auch für den Transport. Man spricht hier von einer Kühlkette.

Lebendimpfstoffe:

  • Einige virale attenuierte Lebendimpfstoffe, vor allem wenn sie in flüssiger Form vorliegen, reagieren besonders empfindlich auf Wärme und Licht.
  • Lebendimpfstoffe müssen bei +2 °C bis +8 °C im Kühlschrank aufbewahrt werden.
  • Nach der Rekonstitution – also die Überführung des Impfstoffes in seine anwendungsfähige Form – sollten die Impfstoffe so schnell wie möglich verabreicht werden.
Frau auf Couch
Frau auf Couch
Totimpfstoffe:

  • Die meisten Totimpfstoffe und deren Kombinationen sind Impfstoffe mit einem Adjuvans, die in Form von Suspensionen vorliegen. Viele Totimpfstoffe werden in Fertigspritzen geliefert und können meist unmittelbar nach dem Aufschütteln injiziert werden.
  • Totimpfstoffe müssen lichtgeschützt bei +2 °C bis +8 °C im Kühlschrank aufbewahrt werden.
  • Es ist wichtig, dass Totimpfstoffe nicht eingefroren werden.

Neben diesen allgemeinen Vorgaben für Lebend- und Totimpfstoffe finden sich spezielle Hinweise zur Handhabung in den Fachinformationen der jeweiligen Impfstoffe.

Welche Akteure sind Teil des deutschen Impfsystems?

Wie wir sehen konnten, sind nicht nur Herstellerfirma, Apotheke und Arzt, sondern auch der Gesetzgeber und verschiedene weitere staatliche Stellen an der Bereitstellung und Verabreichung von Impfungen beteiligt. Wir stellen dir diese Akteure im deutschen Impfsystem nachfolgend kurz vor. 

Gesetzlich geregelt ist die Arbeit der beteiligten Akteure und deren Zusammenspiel im Infektionsschutzgesetz (IfSG). Dieses Bundesgesetz regelt die notwendige Mitwirkung und Zusammenarbeit von Behörden des Bundes, der Länder und der Kommunen, von Ärzten, Tierärzten, Krankenhäusern, wissenschaftlichen Einrichtungen sowie sonstigen Beteiligten zum Schutz der Bevölkerung vor übertragbaren Krankheiten. Dem Robert Koch-Institut wird hier z. B. die Rolle einer zentralen Bundeseinrichtung auf dem Gebiet des Infektionsschutzes zugewiesen.

Das Robert Koch-Institut (RKI)
Das RKI entwickelt medizinische Maßnahmen, um die Verbreitung von Infektionskrankheiten zu verhindern. Es erforscht die Ursachen, Diagnosen und Vorbeugung und erhebt statistische Untersuchungen über die Ausbreitung von Infektionskrankheiten. Die Aufgaben des RKI sind in § 4 des Infektionsschutzgesetzes festgeschrieben.

Die Ständige Impfkommission (STIKO)
Die STIKO ist dem RKI angegliedert. Sie erarbeitet und veröffentlicht Empfehlungen für Impfungen und Impftermine, die in der Regel nach der Aufnahme in die Schutzrichtlinie als richtungsweisend gelten und in Deutschland medizinischer Standard sind. Die von der STIKO empfohlenen Impfungen werden von der gesetzlichen Krankenkasse bezahlt. Die ehrenamtlichen Mitglieder der STIKO werden gemeinsam vom Bundesgesundheitsministerium und den Landesgesundheitsbehörden berufen.

Das Paul-Ehrlich-Institut (PEI)
Das PEI ist das Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel. Es ist zuständig für die nationale Zulassung und Überwachung von Impfstoffen.

RKI, STIKO und PEI sind die bekannten Akteure des deutschen Impfsystems – sie alle spielen eine große Rolle bei der Zulassung, Qualitätskontrolle und Empfehlung von Impfstoffen. Bis ein Impfstoff zugelassen wird, dauert es i. d. R. Jahre oder mitunter gar Jahrzehnte und auch die Nachproduktion bei spontan steigender Nachfrage nimmt viel Zeit in Anspruch. Ist der Impfstoff auf dem Markt, werden die Impfungen verabreicht – wie und wo das geschieht, zeigt das nächste Kapitel.

Scrolle weiter zum nächsten Kapitel oder

Gehe zurück zur Übersicht

4. Verabreichung von Impfstoffen

Wie, wann und wo werden Impfstoffe verabreicht und welche Reaktionen können auftreten?

Ist ein Impfstoff entwickelt, zugelassen, produziert und ausgeliefert, geht es an die eigentliche Impfung, um die gesamte Bevölkerung oder einzelne Risikogruppen mit dem angestrebten Schutz zu versehen. Bevor wir aufzeigen, wo dies geschieht, möchten wir nachfolgend wichtige Applikationsarten und zeitliche Aspekte bei Impfungen kurz zusammenfassen.

Verabreichung von Impfstoffen: Nicht immer ist ein „Pieks“ notwendig“.

Je nach Art des Impfstoffs unterscheiden sich die Arten der Verabreichung. Bei einigen Impfstoffen kann sogar auf den „Pieks“ verzichtet werden, was besonders für Babys und Kleinkinder angenehm ist.

Attenuierte Lebendimpfstoffe werden meist als subkutane Injektion verabreicht, das heißt der Impfstoff soll in die subkutanen Gewebsschichten (subkutanes Fettgewebe) unter der Haut injiziert werden.

Seit einigen Jahren gibt es einen Influenzaimpfstoff für Kinder ab 2 Jahren, der nasal nacheinander in beide Nasenlöcher verabreicht wird. Der Patient kann normal atmen, während der Impfstoff verabreicht wird – er muss nicht aktiv inhalieren oder Luft durch die Nase einziehen. Auch gegen Covid-19 wurden nasal zu verabreichende Impfstoffe mittlerweile erfolgreich getestet.

Adsorbierte Totimpfstoffe werden intramuskulär injiziert – bei Säuglingen in den Oberschenkelmuskel, bei Kindern und Erwachsenen in den Deltamuskel im Schulterbereich. Eine tiefe intramuskuläre Injektion ist nicht nur wirksamer, sondern erwiesenermaßen auch besser verträglich.

Die orale Verabreichung ist einfacher und angenehmer als die Injektion. Leider können nur wenige Impfstoffe auf diese Weise verabreicht werden. So wird eine Impfung gegen Rotaviren als Schluckimpfung gegeben.

Impfungen für Säuglinge und Kleinkinder – diese Aspekte gilt es zu beachten

In welchem Lebensabschnitt kann oder soll eine Impfung gegeben werden? Und wie häufig muss eine Impfung wiederholt werden? Hierzu gibt es Empfehlungen, die von der Ständigen Impfkommission erstellt werden. Die Entwicklung des Immunsystems nach der Geburt spielt dabei eine wichtige Rolle. Bei der Erarbeitung von Impfempfehlungen wird dies berücksichtigt.

Frühzeitiger Schutz
Die meisten Impfungen werden Säuglingen und Kleinkindern verabreicht, um sie vor den Krankheiten zu schützen, mit denen sie möglicherweise während der ersten Lebensjahre konfrontiert werden. Bei der Entscheidung über den Zeitpunkt der Impfung muss man zwischen dem frühzeitigen Aufbau des Schutzes und der Sicherstellung einer starken Immunantwort abwägen.

Frau auf Couch
Frau auf Couch

Starke Immunantwort
Ein neugeborenes Kind hat gegenüber manchen Krankheiten eine gewisse Immunität durch die Antikörper, die es von seiner Mutter über die Plazenta erhalten hat. Es verfügt also über einen sogenannten Nestschutz. Diese mütterlichen Antikörper bleiben einige Monate lang im Blutkreislauf des Kindes und könnten einen Lebendimpfstoff neutralisieren, bevor er eine Immunantwort hervorrufen kann. Wartet man mit der Impfung hingegen, bis die mütterlichen Antikörper verschwunden sind, kann eine Immunantwort erzeugt werden.

Rascher Schutz
Um eine ausreichende Immunantwort zu erreichen, müssen bei manchen Impfstoffen drei oder mehr Dosen verabreicht werden. Auch wenn auf einen möglichst raschen Schutz abgezielt wird, sollten die Gaben normalerweise im Abstand von mindestens vier Wochen erfolgen, damit die erste immunologische Reaktion abgeschlossen ist, bevor das Immunsystem erneut durch eine weitere Dosis „erinnert“ wird.

Frau auf Couch

Optimale Immunantwort
Ein längerer Zeitraum zwischen den Gaben kann zu einem höheren Antikörperspiegel führen. Im Allgemeinen ist es aber wichtiger, die Impfserie so schnell wie möglich abzuschließen und das Kind so bald wie möglich zu schützen, statt auf eine möglichst hohe Immunantwort abzuzielen.

Wann wem welche Impfstoffe verabreicht werden (sollten), dafür gibt es allgemeine Empfehlungen und Impfpläne. Dabei können sich die Impfpläne verschiedener Länder sowohl hinsichtlich der empfohlenen Impfstoffe als auch hinsichtlich der Zeiten, zu denen sie verabreicht werden, voneinander unterscheiden.

In Deutschland werden Impfempfehlungen durch die Ständige Impfkommission (STIKO) herausgegeben. In der Empfehlung der STIKO, die in regelmäßigen Abständen aktualisiert wird, steht genau beschrieben, welche Personengruppen in welchem Alter und wogegen geimpft werden sollten. Den aktuellen Impfkalender könnt ihr im Internet u. a. unter www.impfen-info.de abrufen.

Wo und von wem werden Impfungen durchgeführt?

Wir erinnern uns sicher alle noch an den Anfang des Jahres 2021: „Hast du schon einen Termin im Impfzentrum ergattert?“ ist nur eine von vielen Fragen, die uns während der Corona-Pandemie und speziell nach Zulassung der Impfstoffe begleitet hat. Große Impfzentren mit umfassender eigener Infrastruktur sind entstanden, pensionierte Ärztinnen und Ärzte sowie viele weitere Freiwillige haben dafür gesorgt, dass sich so viele Menschen wie möglich in möglichst kurzer Zeit impfen lassen können. In der Regel werden Impfungen jedoch bei Hausärzten oder z. B. auch Betriebsärzten durchgeführt – und auch die Apotheke ist mittlerweile eine beliebte Anlaufstelle für Impfungen geworden.

Impfärzte

Etwa 85-90 % der Impfungen in Deutschland werden von Ärztinnen und Ärzten durchgeführt. Die übrigen führen die Gesundheitsämter sowie Betriebsärztinnen und -ärzte durch. Vor der Impfung müssen Patienten umfassend aufklärt werden. Dazu gehören der Nutzen der Impfung, Informationen über die Erkrankung, mögliche Nebenwirkungen der Impfung sowie Hinweise zu weiteren Impfterminen.

Apotheken

Nach § 20c des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) dürfen Apothekerinnen und Apotheker in einer öffentlichen Apotheke selbst Impfungen vornehmen. So dürfen sie Personen ab 18 Jahren gegen Influenza und Personen ab 12 Jahren gegen COVID-19 impfen. Sie müssen dafür eine entsprechende Schulung absolviert haben.

Frau auf Couch

Neben dem eigenständigen Impfen obliegt allen Apotheken die Impfstoffversorgung. Darüber hinaus engagieren sie sich auch aktiv bei der Impfinformation und -beratung. In einer gemeinsamen Aktion mit der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) rufen Apotheken jährlich im Herbst zur Grippeimpfung auf oder beraten zu FSME-Risikogebieten und bieten reisemedizinische Beratung an. Kunden können ihren Impfpass in die Apotheke bringen, um etwaige Lücken im Impfschutz zu entdecken.

Gelbfieberimpfstellen

Eine Besonderheit stellt die Impfung gegen Gelbfieber dar. Sie wird für die Einreise in Endemiegebiete empfohlen, bei Einreise in manche Länder besteht Nachweispflicht. Die Impfung muss nach bestimmten internationalen Vorschriften in staatlich anerkannten Gelbfieberimpfstellen erfolgen und wird dort im internationalen Impfausweis dokumentiert. Beim Deutschen Grünen Kreuz gibt es eine Übersicht über die Gelbfieberimpfstellen.

Frau auf Couch

Welche (unerwünschten) Reaktionen oder Ereignisse können Impfungen hervorrufen?

Die Angst vor Nebenwirkungen durch Impfungen spielt für manche Menschen insbesondere bei der Entscheidung gegen eine Impfung eine zentrale Rolle. Auch in der Apotheke finden Gespräche darüber statt, die mitunter sehr emotional geführt werden.

Laut Umfrage der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung befürworten zwar mehr als drei Viertel der Deutschen Impfungen, dennoch gibt es einige Menschen mit Vorbehalten oder Ängsten, mit denen es im Beratungsalltag souverän umzugehen gilt:

  • 17 % der Befragten haben Vorbehalte und 6 % lehnten eine Impfung ab.
  • Mehr als ein Viertel der Befragten hat eine oder mehrere notwendige Impfungen aus Angst vor Nebenwirkungen oder Zweifel am Schutz der Impfung vor Krankheit nicht vorgenommen.
Frau auf Couch

Wichtige Grundlage für ein sachliches Gespräch ist stets, die Bedeutung wichtiger Begriffe zu kennen, denn nur so kann man Informationen korrekt einordnen und mit ihnen arbeiten.

Eine wesentliche Unterscheidung besteht zum Beispiel zwischen unerwünschten Reaktionen und unerwünschten Ereignissen, auch wenn sich diese Begriffe sehr ähneln.

Unerwünschte Reaktionen, wie sie nachfolgend als mögliche Nebenwirkungen beschrieben werden, sind die nach einer Impfung auftretenden lokalen und allgemeinen Reaktionen (z. B. Schmerzen an der Injektionsstelle oder Fieber).

Unerwünschte Ereignisse sind dagegen alle medizinischen Ereignisse, die im Zeitraum nach der Impfung auftreten. Dabei besteht lediglich ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der Impfung und den unerwünschten Ereignissen, nicht aber ein kausaler (ursächlicher).

Welche Nebenwirkungen können durch Impfungen hervorgerufen werden und welche Kontraindikationen gibt es?

Nach einer Impfung können Nebenwirkungen auftreten. Sie treten normalerweise kurz nach der Impfung auf und sind in der Regel vorübergehend.

Die häufigsten lokalen Nebenwirkungen an der Injektionsstelle sind:

  • Schmerzen
  • Rötung
  • Schwellung

Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen sind:

  • Fieber
  • Unwohlsein

Schwerwiegende Komplikationen:
Nach einer Impfung mit in Deutschland zugelassenen Impfstoffen sind schwerwiegende Komplikationen sehr selten. Treten wider Erwarten schwerwiegende Komplikationen auf, sollte der Arzt konsultiert werden. Gemäß §6 des IfSG ist der Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung beim Gesundheitsamt meldepflichtig.

Kontraindikationen

Es gibt nur wenige echte Kontraindikationen für eine Impfung, die im Rahmen der ärztlichen Vorsorge abzuklären sind. „Banale Infekte“ mit erhöhter Temperatur (< 38,5 °C) werden von der STIKO ausdrücklich als „Falsche Kontraindikation“ aufgeführt. Wenn ein banaler Infekt der oberen Luftwege besteht, sollte zum Beispiel eine indizierte Influenzaimpfung nicht verschoben werden. Sie kann ohne Bedenken durchgeführt werden.

Personen mit akuten schweren Erkrankungen sollen erst nach Genesung geimpft werden (Ausnahme: postexpositionelle Immunisierung nach Kontakt mit einem Erreger). Die Unterscheidung zwischen einem banalen Infekt und einer akuten schweren Erkrankung richtet sich im Einzelfall nach dem Ermessen des Arztes. Bei Fieber > 38,5 °C sollte die Impfung in jedem Fall zurückgestellt werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Impfung müssen in Abhängigkeit von der Diagnose keine absolute Kontraindikation gegen eine nochmalige Impfung mit dem gleichen Impfstoff sein.

Impfhindernisse können Allergien gegen Bestandteile des Impfstoffs sein. In Betracht kommen vor allem Neomycin und Streptomycin sowie in seltenen Fällen Hühnereiweiß. Personen, die nach oraler Aufnahme von Hühnereiweiß mit anaphylaktischen Symptomen reagieren, sollten nicht mit Impfstoffen geimpft werden, die Hühnereiweiß enthalten. Zu diesen gehören z. B. Gelbfieber- und die meisten Influenza-Impfstoffe.

Im Falle eines angeborenen oder erworbenen Immundefekts sollte vor der Impfung mit einem Lebendimpfstoff der den Immundefekt behandelnde Arzt konsultiert werden. Die serologische Kontrolle des Impferfolgs ist bei Patienten mit Immundefizienz angezeigt.

Bei Schwangerschaft sind Impfungen gegen Grippe und Keuchhusten (mit Tdap-Impfstoff) empfohlen. Nicht dringend angezeigte Impfungen sollten während der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden.

Für die Lebendimpfstoffe gegen Masern, Mumps, Röteln und Varizellen stellt eine Schwangerschaft eine Kontraindikation dar.

Eine Impfung gegen Gelbfieber darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation und nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung verabreicht werden. Auch bei stillenden Frauen sollte keine Gelbfieber-Impfung erfolgen.

Eine übersichtliche Zusammenstellung echter und vermeintlicher Kontraindikationen findet sich auf dem RKI-Faktenblatt zu Kontraindikationen bei Impfungen. Das Faktenblatt ist auch zur schnellen Überprüfung bei Kundenrückfragen in der Apotheke hilfreich.

Frau auf Couch

Du siehst: Nicht alles, was sich nach Kontraindikation anhört, stellt auch gleich eine Kontraindikation dar. Die maßgebliche Entscheidung liegt im Zweifel immer beim behandelnden Arzt – dies solltest du für deine Beratung stets im Hinterkopf behalten.

Impfstoffe stellen in vielerlei Hinsicht besondere Produkte dar. Sie dienen nicht der Therapie einer bereits eingetretenen Erkrankung, sondern der Prävention. Sie sollen also Krankheiten und – mitunter schwere – Krankheitsfolgen verhindern. Gründe genug, um in einem weiteren Modul wichtige Erkrankungen und die Möglichkeiten des Impfschutzes näher zu beleuchten.

Das nächste Modul erreichts du über den untenstehenden Link. Nimm aber vorher unbedingt am kostenfreien Online-Test zu diesem Modul teil und sammle 1 BAK-Fortbildungspunkt sowie 3 BVpta-Bildungspunkte!

Hier kommst du direkt zum Test
Hier kommst du zu Modul 3

Bildquellen Kapitel 1:
AdobeStock_412931788 / Thaut Images (ASSET-2414147); AdobeStock_329748768 / ustas (ASSET-2107713); AdobeStock_549035066 / enggar (ASSET-2414150); GettyImages-959822436 / alex_profa (ASSET-1916823); shutterstock-771455296 / Vjatsheslav Gaidenko (ASSET-1905753); AdobeStock_573868974 / blueringmedia (ASSET-2415234); AdobeStock_371778754 / blueringmedia (ASSET-2414078); iStock_538918109 / SanyaSM (ASSET-1823439); Shutterstock_1740628409 / Tong_stocker (ASSET-2218430); Shutterstock_1570344100 (ASSET-2015874); shutterstock_1121459441 / Adobe Illustrator(R) 16.0 (ASSET-2200826)

Bildquellen Kapitel 2:
AdobeStock_371778754 / blueringmedia (ASSET-2414078); AdobeStock_512566703 / SurfupVector (ASSET-2415303); https://urldefense.com/v3/__https://pixabay.com/fr/illustrations/virus-covid-science-covid19-4937553/__;!!AoaiBx6H!ktYfpM4lH02ipi7ZjMxmGP_RHKKRBMuhADDErfDzxgrAveilaBb58RVQGm3oHRV1i42zBIwR$ / PIRO4D (ASSET-2205523); AdobeStock_573868974 / blueringmedia (ASSET-2415234); AdobeStock_464124357 / KR Studio (ASSET-2415235); AdobeStock_394368308 / Инна Харламова (ASSET-2415236); shutterstock_1716336127 / Adobe Illustrator(R) 8.0 (ASSET-2229375); AdobeStock_482869812 / Konkapp (ASSET-2415240); AdobeStock_267526580 / GraphicsRF (ASSET-2415248); AdobeStock_475252109 / Flowicon (ASSET-2415249); GettyImages-959822436 / alex_profa (ASSET-1916823); AdobeStock_350866977 / catalin (ASSET-2415304); AdobeStock_443305286 / Hanna Syvak (ASSET-2415308); AdobeStock_573905840 / 4zevar (ASSET-2415309); shutterstock_1669326868 / Billion Photos (ASSET-2226275); AdobeStock_337416078 / CROCOTHERY (ASSET-2415310); AdobeStock_521012941 / TuMeggy (ASSET-2415312); Shutterstock_1748590328 / Phawat (ASSET-2020139); Shutterstock_ 1873958986 / Dmitry Naumov (ASSET-2218920)

Bildquellen Kapitel 3:
Shutterstock_1922695775 / DC Studio (ASSET-2229192); AdobeStock_383432072 / Siberian Art (ASSET-2415315); AdobeStock_586182152 / graphixmania (ASSET-2415317); AdobeStock_365529103 / alexdndz (ASSET-2415353); AdobeStock_324104709 / djvstock (ASSET-2415354); AdobeStock_438478062 / keenan (ASSET-2415357); shutterstock_1844225890 / faqihnrzmn (ASSET-2138560); GettyImages-959822436 / alex_profa (ASSET-1916823); Shutterstock_1019764048 / frantic00 (ASSET-1916110); AdobeStock_384591783 / Thaut Images (ASSET-2333082); Shutterstock_1293334512 / Andrii Zorii (ASSET-2011706); Shutterstock_1729179883 / Good Shrek (ASSET-2121402); Shutterstock_377653927 / AlexandrBognat (ASSET-1826024); AdobeStock_423691910 / StockPhotoPro (ASSET-2415320)

Bildquellen Kapitel 4:
Shutterstock_1686620983 / Olga Zarytska (ASSET-2313744); Shutterstock_166589957 / Tibanna79 (ASSET-2325898); Shutterstock_2183657589 / TopMicrobialStock (ASSET-2221525); Shutterstock_478587859 / Pitak Areekul (ASSET-2123520); Shutterstock_2209496857 / Matej Kastelic (ASSET-2305712); iStock_472280580 / naimoid (ASSET-1830190); Shutterstock_2142800141 / Tatevik Bagdasaryan (ASSET-2230669); Shutterstock_293546468 / Sebastian Kaulitzki (ASSET-1913236); AdobeStock_711918501  faqihnrzmn (ASSET-2411373); Shutterstock_1919925728 / Tom Wang (ASSET-2209979); AdobeStock_333410346 / wideeyes (ASSET-2415326); Shutterstock_369189926 / Tacio Philip Sansonovski (ASSET-1915408); Shutterstock_2071198730 / Prostock-studio (ASSET-2139176);
Shutterstock_1539773645 / Net Vector (ASSET-1930936); Shutterstock_220994167 / Ground Picture (ASSET-1912559); Shutterstock_1532293862 / Dmytro Zinkevych (ASSET-2018723); Shutterstock_1896947035 / Prostock-studio (ASSET-2210312); Shutterstock_1453183646 / Microgen (ASSET-2117952); Shutterstock_38229499 / Alexander Raths (ASSET-2002175); Shutterstock_2089102867 / Photoroyalty (ASSET-2224032).

NP-DE-MLV-WCNT-240005, Aug 2024